Saxagliptin ist ein Dipeptidylpeptidase-4 ( dpp-4 ) -Inhibitor, ein Arzneimittel, das von Bristol-Myers produziert wurde. für die Behandlung von Erwachsenen Typ-II-Diabetes, die von der fda im März 2010 genehmigt wurde, und von der sfda im Mai 2011. Es hat die Vorteile der prominenten und dauerhafte Wirksamkeit. Dieses Papier wird zusammenfassen und vergleichen die wichtigsten synthetischen Routen.

Route 1: wo2004052850 [1]

3-hydroxyadamantan-s-glycin wird mit boc2o unter Anwesenheit von Natriumhydroxid zu 3-Hydroxyadamantan-boc-s-glycin umgesetzt, das dann mit (1s, 3s, 5s) -2-Azabicyclo [3.1.0] hexan umgesetzt wird -3-carbonsäureamid wird die Formylgruppe im Kondensationsprodukt durch Umsetzung mit Trifluoressigsäureanhydrid in eine Cyanogruppe dehydratisiert, dann wird das Produkt entschützt, um die Zielverbindung zu ergeben.

Route 2: wo2005094323 [2]

die Route unterscheidet sich von der Route 1 dadurch, dass das Säurechlorid zur Durchführung der Peptidkupplungsreaktion verwendet wird und die mit Stickstoff terminierte Trifluoracetyl-Schutzgruppe durch Natriumborhydrid entfernt wird.

Route 3: j. med. chem (2005, 48, 5025-5037) [3]

wurde das 3-Hydroxyadamantan-boc-s-glycin zunächst als aktiver Ester hergestellt und dann mit (1s, 3s, 5s) -2-Azabicyclo [3.1.0] hexan-3-carboxamid umgesetzt, durch Trifluoressigsäureanhydrid dehydratisiert und entfernt die Schutzgruppe, um das Zielprodukt zu bekommen.

Route 4: cn105503698a [4]

3-hydroxyadamantan-boc-s-glycin wurde mit (1s, 3s, 5s) -2-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-carboxamid unter der Gegenwart von organischer Base umgesetzt 1-propanphosphonsäure-cyclisches Anhydrid ( t3p ). wurde das Produkt 4 unter der Gegenwart von t3p dehydratisiert, um das Produkt 5 zu ergeben, das entschützt wurde, um die Zielverbindung zu ergeben.

In den ersten drei Strecken wird das relevante Zwischenprodukt durch Umdrehen von 3-Hydroxyadamantan-boc-s-glycin in gemischtes Anhydrid, Säurechlorid oder aktiven Ester erhalten und dann mit dem entsprechenden Amin umgesetzt. die Reaktionsbedingungen des gemischten Säureanhydrids sind relativ mild, aber Methansulfonylchlorid hat eine gewisse Gefahr bei der Anwendung, es kann einige Probleme im produktiven Prozess geben. 3-Hydroxyadamantan-s-glycin und Trifluoressigsäureanhydrid benötigen eine lange Zeit für die Reaktion im Weg 2, was zu einem signifikanten Anteil an Racemisierung führt, die Reinheit des Zielproduktes ist nicht hoch; ist die Reaktionsumwandlungsrate von aktiviertem Ester in der Route 3 nicht hoch, was die Reinheit des Produkts beeinflusst.

Im Vergleich zu den obigen Routen verwendet Route 4 t3p für die Peptidkupplungsreaktion und die Dehydratisierungsreaktion von Formamid und verwendet vorzugsweise Ethylenglykoldiethylether als Lösungsmittel in der Formamiddehydratation, die die Reaktionstemperatur im Schritt der Dehydratation erhöhen, verkürzen die Reaktionszeit, reduzieren das Auftreten von Racemisierung, verbessern die Reinheit des Produkts und reduzieren die Wiederaufbereitungstoxizität.

referenzen