vor kurzem veröffentlichte ein team des diabetesforschungszentrums an der columbia university in zusammenarbeit mit der astrazeneca und mount sinai school of medicine einen wichtigen aufsatz in der internationalen zeitschrift cell [1], der den molekularen mechanismus von insulin bei der modulation des glucosestoffwechsels und lipids identifiziert. Metabolismus, sie schirmten auch einige spezifische Insulinsensibilisatoren ab, die Blutzucker erheblich senken können, während sie nicht zu den Nebenwirkungen der Förderung der Fettbildung beitragen. Das neue Medikament könnte Metformin in Zukunft ersetzen.

Typ-2-Diabetes ist eine chronische und sich entwickelnde Erkrankung, die eine lebenslange Behandlung erfordert, einschließlich Metformin, Thiazolidindione, Sulfonylharnstoffe, dpp-4-Inhibitoren (Vildagliptin, das Zwischenprodukt 3-Amino-1-adamantanol) und so weiter. im januar 2017 aktualisierte das american college of doctors (acp) den leitfaden für orale arzneimittel für typ-2-diabetes und bestätigte damit erneut den first-line-status von metformin bei der behandlung von diabetes. es verringert den Blutzucker, fördert aber nicht die Fettsynthese. Allerdings hat Metformin immer noch eine Reihe von gastrointestinalen Nebenwirkungen und Kontraindikationen. Daher ist die Entwicklung neuer hocheffizienter, niedrig-toxischer Medikamente notwendig.

Foxo, eine Untergruppe der Forkhead-Proteinfamilie, kodiert durch vier Gene Foxo1, Foxo3, Foxo4 und Foxo6 in Säugerzellen. unter ihnen ist Foxo1 eines der frühesten entdeckten Mitglieder, deren Aktivierung zwei Funktionen hat: sie inhibiert die Fettsynthese und erhöht die Blutglukosekonzentration, indem es den Abbau von Glykogen fördert. Wenn der Blutzucker zunimmt, wird Insulin ansteigen, wodurch die Funktion von Foxo1 gehemmt wird, der Glykogenabbau gehemmt wird, der Blutzucker gesenkt wird, aber auch die Fettsynthese gefördert wird. das ideale Medikament muss Foxo1 gezielt daran hindern, den Blutzuckerspiegel anzuheben, ohne die hemmende Wirkung von Foxo1 auf die Fettsynthese zu beeinträchtigen.

In der Studie an Mäuselebern fanden die Forscher heraus, dass Foxo1 den hepatischen Glukosestoffwechsel und den Fettstoffwechsel durch verschiedene Mechanismen reguliert: Regulierung des Fettstoffwechsels durch Bindung an seinen Liganden, das sin3a-Protein, und es gibt keinen anderen Liganden, der den Glukosestoffwechsel reguliert. Anschließend nutzten die Forscher Hochdurchsatz-Screening-Technologie, bei der 6000 Verbindungen ausgesondert wurden, die humanes Foxo1 aus 1 Million kleinen Molekülen angreifen können, und diese Leitverbindungen wurden mit menschlichen Hepatozyten inkubiert und fanden schließlich, dass zwei Leitverbindungen Foxo1 signifikant inhibieren und die Glycogenolyse fördern. nicht beeinträchtigt seine Fähigkeit, hepatische Lipogenese zu hemmen.

In nachfolgenden Studien sind die Forscher bereit, diese Verbindungen richtig zu modifizieren und klinische Studien durchzuführen, da sie glauben, dass sie in naher Zukunft neue Medikamente mit hoher Effizienz und geringen Nebenwirkungen für Patienten mit Typ-2-Diabetes bringen werden. vielleicht wird es auch die Position von Metformin im Bereich von Diabetes ersetzen.

Verweise

[1] langlet f, häusler ra, lindén d, et al. Die selektive Hemmung der Foxo1-Aktivator / Repressor-Balance moduliert die hepatische Glukosebehandlung. Zelle, 2017, doi: 10.1016 / j.cell.2017.09.045